《自然》今年十佳论文两项出自上海

时间:2020-01-31 来源: 热点专题

近日,国际权威学术期刊《自然》评选出2019年10篇优秀论文,其中中国科学家入围3篇,上海科学家领导的两项成果分别来自复旦大学和中国科学院上海有机化学研究所。

寻找亨廷顿氏病的关键

亨廷顿氏病是四大神经退行性疾病之一,其特征是无意识的舞蹈样运动、认知障碍、精神障碍和其他症状。由于引起疾病的变异亨廷顿蛋白的生化活性未知且不能靶向,因此依靠阻断剂阻断致病蛋白活性的传统方法不适用。

北京时间10月31日凌晨,相关论文以长篇文章的形式发表在《自然》主刊上。

长期被学术界困惑的上海科学家是如何打破僵局的?该团队设想发明一种小分子结合化合物ATTEC,即“小分子胶”,它可以直接瞄准目标中心,将LC3和致病蛋白(或其他致病物质)牢固地粘在一起,然后将致病蛋白包裹在自噬体中进行降解。同时,“小分子胶”不粘附在野生型亨廷顿蛋白上,使其安全可靠。经过筛选、纯化和一系列细胞实验,该团队获得了四种符合要求的理想化合物。此后,费伊彦在信息科学与工程学院光科学与工程系的研究小组的加入为“小分子胶”的发现带来了新的可能性。该研究小组开发了一种基于小分子芯片和无标记斜入射光反射差技术的新型高通量药物筛选平台,可以快速、灵敏、无标记地从数千个小分子化合物中找到与靶蛋白结合的小分子。

“自噬体结合化合物(ATTEC)的新药开发概念也有望应用于其他不能靶向的致病蛋白质,甚至非蛋白致病物质。”卢伯承说道。

一万种药物分子构建模块的修改

“我们已经找到了一个可预测的模块化合成平台。”中国科学院上海有机化学研究所研究员董佳佳告诉记者,基于这种模块化合成方法,在短时间内对大小药物分子进行10,000多次修饰是完全可行的,这将对药物先导分子的发现起到直接作用。利用这一策略,美国一家着名的研究所发现了抗击结核病的主要分子。

有机化学反应的低可预测性是当前有机合成学科的瓶颈,限制了高通量有机合成。诺贝尔奖获得者巴里夏普勒斯在1999年提出了模块点击化学的概念。他的研究小组发现的“单价铜催化的末端炔烃和叠氮化物的环加成反应”和“六价硫和氟的交换反应”是目前该领域最具代表性的两个反应。董佳的家人是第二个点击化学反应论文的作者。

然而,点击化学在合成中独特的“高预测性”的优势目前还没有完全实现。“这里隐藏着另一个瓶颈:没有足够的区块。这就像建造一座积木城堡,首先你必须有足够多的各种形状的积木。可预测性与块可用性相结合可以实现模块化合成。”

点击化学反应所需的叠氮化物和末端炔烃在性质上非常有限。小分子量叠氮化物看起来简单,但容易爆炸,分离纯化风险高,难以储存和运输。小分子量的末端炔烃与其他官能团不相容。

董嘉吉

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